弥漫性肺泡出血综合征（DAHS）的诊治
应重视弥漫性肺泡出血综合征的诊治策略
弥漫性肺泡出血综合征(diffuse alveolar hemorrhage syndrome,DAHS)是以痰中带血、咯血、呼吸困难、进行性贫血和胸部X线或CT影像呈弥漫性肺泡浸润为特征的临床综合征。
DAHS临床较为少见,多数起病急骤,病因复杂,如感染、中毒、药物、化学物质、细胞毒药物、自身免疫系统性疾病、系统性血管炎、血液系统疾病、造血干细胞移植等均可导致DAHS。
尽管病因各异,但病理生理机制相似,即在疾病的发展过程中,由于多种因素刺激造成的免疫功能紊乱、炎症介质级联反应、氧化应激反应持续刺激肺血管内皮,导致肺泡毛细血管基底膜发生广泛损伤,终末细支气管远端的肺腺泡内广泛出血,充满了含铁血黄素的巨噬细胞在肺泡及肺间质内堆积。
DAHS并非一种临床独立性疾病,往往是一系列基础疾病的严重并发症,由于缺乏特异性的影像学表现和实验室检查方法,早期诊断困难,多数病情进展迅速,病死率高。
目前对于DAHS的认识存在不足,常导致诊断及治疗延误,应引起临床医师的高度重视。
DAHS的病因分类
从病因角度DAHS可分为以下几类 。
(1)肺小血管炎相关性:
主要包括抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)和免疫复合物性小血管炎。
AAV又包括显微镜下多血管炎(MPA)、肉芽肿性多血管炎(即韦格纳肉芽肿,GPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(即Churg-Strauss综合征,EGPA);
免疫复合物性小血管炎包括抗肾小球基底膜病、冷球蛋白性血管炎、Ig A性血管炎(过敏性紫癜,Ig AV),此类患者病情多进展迅速,预后差 。
(2)结缔组织疾病相关性:
包括系统性红斑狼疮(SLE)、白塞病、混合性结缔组织病等。
其中SLE是结缔组织病中并发DAHS最多的疾病。
(3)感染相关性 :
包括巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、卡氏肺孢子菌(PCP)、曲霉菌、钩端螺旋体等。
(4)药物、毒物相关性:
包括可卡因、吸入异氰酸盐等、青霉胺、胺碘酮、二性霉素B、呋喃妥因、丙基硫氧嘧啶、维A酸、肼苯哒嗪、某些细胞毒化学治疗(化疗)药物、抗凝药(如华法林、替罗非班、低分子肝素) 等。
(5)造血干细胞移植相关性:
造血干细胞移植后DAHS的发生率为5%左右,病死率高达50%~100%。
发病机制可能与移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)、炎症反应产生的细胞因子风暴对肺血管内皮细胞产生抗原特异性的损伤,以及激活的淋巴细胞对肺血管内皮细胞的攻击,引起肺血管内皮的继发性损伤相关 。
(6)特发性含铁血黄素沉着症(IPH):
临床少见,以反复咯血、继发性缺铁性贫血和DAHS为特征。
IPH多见于儿童,且多在10岁以前发病。
IPH的病因尚未完全明确,现在仍认为是一种免疫介导的疾病,但与系统性坏死性血管炎及其他结缔组织病引起的DAHS不同,IPH患者的肺内没有血管炎的表现,也没有免疫复合物的沉积以及肉芽肿的形成。
(7)其他病因:
如成人Still病、凝血功能障碍、弥散性血管内凝血(DIC)、左房室瓣狭窄、肺部放射治疗(放疗)等。
DAHS的诊断策略
多数DAHS病情严重、进展迅速,属于临床危重症。
故正确掌握DAHS的诊断思路,早期纤维支气管镜(纤支镜)检查,尽早诊断,针对性治疗是降低病死率的关键。
首先要全面询问患者的基础病史、用药史和接触史,尤其是肺小血管炎、结缔组织病、造血干细胞移植史和特殊药物、毒物、放射接触史等。
同时进行全面仔细的体格检查。
进一步的相关检查包括:
(1)影像学检查,胸片及胸部高分辨率CT(HRCT)显示两肺快速出现的广泛肺泡弥漫性的磨玻璃样浸润影及肺间质性病变,随病情好转,出血吸收,渗出阴影可在数周内逐步消散,长期慢性的肺泡出血可引起肺间质纤维化。
(2)自身免疫功能全套、血管炎抗体等免疫学检查。
(3)可疑病原体的筛查,包括鼻咽拭子、痰、支气管肺泡灌洗液的培养或PCR检查、血培养以及血清学检查等,确认有无常见细菌、呼吸道病毒及肺孢子菌等感染性疾病。
(4)支气管肺泡灌洗检查,肺泡出血在早期可有类似肺炎的影像学表现,但两者的治疗方法完全不同,所以及早进行支气管肺泡灌洗对DAHS的诊断和指导治疗方案非常重要。
原则上对怀疑DAHS患者都应早期行支气管肺泡灌洗检查,术中见≥3个独立的肺段显示逐渐增多的血性灌洗液,起病48 h后灌洗液中吞噬含铁血黄素巨噬细胞计数增多(>20%),普鲁蓝染色阳性 。
同时可通过纤支镜检查行细菌、真菌及病毒相关检测,排除感染性因素。
(5)肺功能检查提示肺弥散功能[一氧化碳弥散率(DLCO)]升高,与一般的肺间质性疾病相反,DLCO明显升高为DAHS的特征表现。
(6)如临床高度怀疑肺出血-肾炎综合征(Good-Pasture综合征)、系统性血管炎、SLE、韦格纳肉芽肿等,肾活组织检查(活检)结合直接免疫荧光染色具有诊断及鉴别诊断价值。
(7)肺活检的应用仍有争议。
病理可见弥漫性肺泡损伤,肺泡充斥红细胞,肺泡壁和肺泡巨噬细胞内有含铁血黄素颗粒,多数可见肺毛细血管炎改变,免疫荧光染色可见沿毛细血管有免疫球蛋白及补体沉积。
目前临床上主要通过支气管镜或电视辅助胸腔镜下肺活检2种手段取得病理组织,但由于两者均为有创诊断方法,故存在加重病情、增加死亡率的潜在风险。
DAHS治疗策略
明确DAHS诊断后首先应积极治疗原发病,去除诱因。
对于感染所致的肺泡出血应积极控制感染,凝血功能失调者应积极纠正。
对确诊为自身免疫性肺泡出血患者的治疗以免疫抑制剂及肾上腺皮质激素为主。
对严重病例,应行大剂量激素冲击治疗,如甲泼尼龙1 g/d冲击,单用肾上腺皮质激素治疗效果不佳者可加用环磷酰胺冲击治疗,维持治疗时间主要依DAHS缓解情况及基础病情的情况而定。
其他免疫抑制剂,如硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、氨甲蝶呤等亦有应用。联合静脉注射大剂量免疫球蛋白对控制DAHS、辅助抗感染治疗也具有一定疗效。
血浆置换或免疫吸附有利于清除血浆抗体、保护肾功能,也是DAHS的辅助治疗方法之一。
另有文献报道,利妥昔单抗作为抗人CD20单克隆抗体能够有效控制常规治疗无效的SLE相关DAHS患者的病情 ,但其长期疗效及不良反应有待进一步临床研究。
需强调的是,DAHS多起病急骤、进展迅速,常合并严重低氧血症、急性呼吸衰竭,应高度关注。
除了病因治疗,对症支持治疗也非常重要。
应给予充分氧疗,对轻、中度患者可应用无创辅助通气 ,对于重度患者需要有创机械通气及体外膜肺氧合等手段纠正低氧,同时给予静脉营养支持,维持水、电解质平衡等对症治疗,为全身治疗争取时间。
此外,全血细胞计数监测有助于掌握贫血的严重程度、评估疾病的严重度及进展情况。
总之,DAHS可由多种因素激发,基础疾病也多种多样,并且多数临床进展迅速,缺少特异性诊断方法,若不能早期诊断、及时治疗,则病死率很高。
这就要求临床医师正确掌握DAHS的诊断思路,对于临床上出现咯血、弥漫性肺泡渗出、低氧血症、进行性贫血的患者应通过详细病史采集、体格检查、影像学检查、实验室检查、纤支镜等综合方法尽早确诊,早期、合理的治疗可降低病死率。
来源：内科理论与实践,2016,11(04):202-204.